急性単関節炎②
～痛風・敗血症性関節炎の鑑別の深掘り～
＜目次＞
前回は急性単関節炎の鑑別疾患やその頻度について調べました。今回は、急性単関節炎の原因の中でも頻度が多い痛風と、頻度もそれなりに多くて内科エマージェンシーでもある敗血症性関節炎（感染性関節炎／化膿性関節炎）の鑑別を中心に、定量化した指標を交えつつ、好奇心で深掘りしていきたいと思います。
１. 危険因子（リスクファクター）
まずは、痛風らしさや、敗血症性関節炎らしさでもある指標として、リスクファクター（危険因子）や臨床所見等の相対リスクや尤度比をチェックしてみたいと思います。
痛風と敗血症性関節炎の危険因子
痛風と敗血症性関節炎の危険因子
- 敗血症性関節炎のいくつかの危険因子は急性単関節炎の初期臨床評価の一部であるべきである。
（出典）CMAJ. 2009 Jan 6;180(1):59-65. doi: 10.1503/cmaj.080183.
痛風の相対リスク（Relative Risk; RR）、敗血症性関節炎の尤度比（Likelihood Ratio; LR）ともにいかがでしょうか。予想に近いものでしたか。
痛風は、患者背景として男性（RR = 7.6）、併存疾患として糖尿病（RR = 1.1）、高血圧（RR = 3.9）、肥満（RR = 3.8）、心血管疾患（RR = 1.8）、慢性腎臓病（RR = 5.0）、食事や薬として利尿薬（RR = 1.8）、プリン体の多い食事＞肉（RR = 1.4）、プリン体の多い食事＞魚介類（RR = 1.5）、アルコール（10g/日増加あたり）（RR = 1.2）が痛風の危険因子ということで「痛風らしさ」という結果でした。
高血圧や心血管疾患までリスクファクターとして関連するというのは驚きました。どちらかというと痛風のイメージはお酒や酒のつまみにおいしそうなものを食べている中年男性というイメージでした。人種による多少の差異はあるかもしれませんが、そのイメージの中でも男性という相対リスクの高さ（RR = 7.6）には目を見張るものを感じました。一方で、プリン体の多い食事の相対リスクはそこまで高くないという印象です。ウニ・イクラ丼のようなおいしそうなものは痛風まっしぐらだと思ったのですが（笑）。一方で、アルコールの相対リスクはアルコール10g増加ごとなので、350mLのビールで14g（度数5%で計算）ということで、何本も飲む人はそれなりの相対リスクになるので、納得の数値でした。
敗血症性関節炎は、患者背景として年齢80歳超え（LR = 3.5）、併存疾患として糖尿病（LR = 2.7）、関節リウマチ（LR = 2.5）、最近の関節手術（LR = 6.9）、人工股関節または人工膝関節（LR = 3.1）、皮膚感染症（LR = 2.8）、皮膚感染症を伴う人工関節（LR = 15.0）が敗血症性関節炎の危険因子ということで「敗血症性関節炎らしさ」という結果でした。
関節リウマチ、最近の関節手術、人工関節、皮膚感染症あたりはきっかけや感染源としても納得の感じでした。皮膚感染症からの黄色ブドウ球菌というのもつながります。
糖尿病は易感染性を考えれば、リスクファクターとして納得でもある一方、痛風の相対リスクでもあるという重なりを意識することにもなりました。年齢も痛風でこそ中年も好発でしょうが、高齢者でも痛風でもRR>1の可能性もあるかもしれません。項目ごとに独立していないことも考えたりしないといけませんが、参考になるのではないでしょうか。
痛風の尿酸ナトリウム結晶（尿酸結晶）についての尤度比をはじめ気になるものもあるので、痛風の相対リスクの参考文献を孫引きしてみたいと思います。
２. 痛風らしさの深掘り
先ほどの引用元を孫引きして、痛風らしさを深掘りしていきたいと思います。
診断に向けた診断特性（エビデンス）：感度、特異度、尤度比
痛風における検査・所見の診断特性（エビデンス）
- 尿酸塩結晶の同定は症状や観察者の技量によって異なるが、症候性痛風では陽性となる可能性が非常に高い（LR＝567（95％信頼区間（CI）, 35.5～9053）。
- 古典的な足部痛風（podagra）と痛風結節（tophi）は、痛風の臨床的診断価値が最も高い（それぞれLR = 30.64（95％ CI, 20.51～45.77）, LR = 39.95（95% CI, 21.06～75.79）） 。
（出典）Ann Rheum Dis. 2006 Oct;65(10):1301-11. doi: 10.1136/ard.2006.055251.
まずは尿酸ナトリウム結晶（痛風結晶）の存在が圧倒的で、急性痛風に対する尤度比566.6という驚異的な数字を出しています。そして、発赤，圧痛および腫脹を伴う第1中足趾節関節の急性疼痛である足部痛風（podagra）、痛風結節（tophi）は尤度比が30以上ということでそれなりに高いという印象でした。もちろん、敗血症性関節炎（化膿性関節炎）と鑑別したくなる時には、部位的にも足部痛風や痛風結節が役に立ちにくそうとなると、最後は関節液を引いて尿酸結晶を見つけるというところでしょうか。
意外に感じる部分があったのが、血清尿酸値（高尿酸血症）です。血清尿酸値（SUA）が高いと痛風の原因になると言われるとおり、男性でSUA > 6 mg/dL、女性で SUA > 7 mg/dLでも尤度比が7.61です。特異度は0.92とそれなりに高いですが、感度に至っては0.57と低くなっています。高尿酸血症（<mean+2SD）になって、感度0.92、特異度0.91ですが、今度は尤度比9.61と上がり切っていないような印象を受けました。
画像診断においては、非対称性の腫脹がLR=4.13と意外と高いと感じました。化膿性関節炎でも、偽痛風でもなりうる結果に感じるからです。だからこそ、感度0.42、特異度0.90なのでしょうか。皮質下嚢胞（びらんなし）はLR=6.39で、それぐらいなのかといった感じでした。
事前の予想やイメージと比較して、皆様はいかがでしたでしょうか。
３. 結晶性なら敗血症性関節炎は否定的!?
前章で、尿酸ナトリウム結晶（痛風結晶）の尤度比が566.6でした。おそらく、たいていの場合は痛風という診断を下すことになると思います。痛風という診断は良いのですが、結晶性関節炎であると診断がつけば、敗血症性関節炎（化膿性関節炎、細菌性関節炎）が併発している可能性はないのでしょうか。具体的に調べてみたいと思います。
Does the presence of crystal arthritis rule out septic arthritis?
- 結晶を含む関節液（n=265）のうち、n=183（69.0％）に痛風結晶を、n=81（30.6％）に偽痛風結晶を、n=1（0.4％）に両方を認めた。
- 関節液（n=265）のうち、n=4（1.5％, 95% CI; 0.0-3.0%）で関節液培養陽性であった。
- 尿酸ナトリウム結晶（痛風結晶）を認めたもの（n=183）のうち、n=1（0.5%）で関節液培養が陽性であった。
（出典）J Emerg Med. 2007 Jan;32(1):23-6. doi: 10.1016/j.jemermed.2006.07.019.
タイトルからもぴったりな内容が見つかりました。結晶性関節炎（n=265）のうち、1.5%（n=4）で敗血症性関節炎（細菌性関節炎）が併存していたという結果です。決して多い訳ではないですが、敗血症性関節炎は見逃すと怖い疾患なので注意でしょう。
単施設での後ろ向き研究で条件等による差異は考えられます。また、やや偽痛風に多い傾向かもしれませんが、敗血症性関節炎との併存症例の数が多い訳ではなく、ある程度の目安の指標といった感じでしょうか。
いずれにしても、関節液から痛風や偽痛風を含む結晶性関節炎であると分かっても、敗血症性関節炎が疑われるときには、関節液のグラム染色・培養、敗血症性関節炎に対する治療もお忘れなくという戒めになると思います。診断バイアスの1つである診断の早期閉鎖への戒めとなる論文でした。
患者背景や検査結果、痛風・偽痛風の差異など、気になる方はチェックしてみてください。関節液採取（関節穿刺）で分かる情報でした。
４. 臨床予測ルール
前述の章では、関節液が採取できる際の戒めでした。次に関節液の採取が現実的ではない、もしくは難しい環境で関節穿刺をしない場合での痛風と敗血症性関節炎の鑑別について調べてみたいと思います。
4-1. 痛風 臨床予測ルール（診断スコア）
ご存じの方も多いと思いますが、痛風臨床予測スコア（診断ルール）を紹介します。開業医のようなプライマリケアをはじめ、関節液採取が現実的ではない環境もあります。そのような関節液検査をしない（関節穿刺をしない）際に痛風の診断精度を高める目的で作られたスコアです。
- 敗血症性関節炎が疑われない限り、痛風の診断は、白血球数増加や発熱などの全身症状を伴う、関節の熱感、疼痛、発赤、圧痛、腫脹の急性発症に基づいて臨床的に行われる。
- 関節液または痛風結節における尿酸ナトリウム結晶を偏光顕微鏡によって証明することは痛風の確定検査であるが、診断が不確かな場合（すなわち、急性痛風 臨床予測ルールで中リスク）または敗血症性関節が疑われる場合にのみ推奨される。
- 敗血症性関節炎が疑われる場合は、血液培養と滑液分析（グラム染色と培養）を伴う関節穿刺を行うべきである。
（出典）Am Fam Physician. 2020 Nov 1;102(9):533-538.
まずは診断の全体像を米国の家庭医療系の総説からです。関節液採取をしないときの「痛風の診断ルール」（次の文献）として誕生したものです。次の文献と少し表現が異なる部分（diagnostic rule → clinical prediction rule, joint redness → joint erythema）や血清尿酸値の閾値（5.88 mg/dL → 5.8 mg/dL）のような微妙な違いはありますが、検査値の有効値や実用性としては同じでしょう。
改めて書くことで意識されるのですが、敗血症性関節炎（化膿性関節炎）が疑われる場合には関節液培養やグラム染色はもちろんのこと、血液培養も忘れないようにしたいものです。また、この診断ルールの背景には、関節穿刺の患者さんの負担やプライマリケア領域での検査の現実性のようなものがあると、背景にも意識のいく臨床予測ルール（診断ルール）であると感じました。
さらに、この関節液採取を行わないときの痛風の臨床予測ルール（診断ルール）の特徴について深掘りしておきたいと思います。
プライマリケアにおける関節液検査をしない状況における急性痛風の診断ルール
- 臨床予測ルールの3つの点数域（8点以上、4.5〜7.5点、4点以下）における痛風の有病率（結晶あり）はそれぞれ、80.4％（245人中197人）、27.0％（63人中17人）、2.8％（72人中2人）であった。
- この診断ルールのモデルのROC曲線のAUC（曲線下面積）は0.85（95％ CI, 0.81-0.90）であった。
（出典）Arch Intern Med. 2010 Jul 12;170(13):1120-6.
もともとは回帰係数でつくられたROC曲線のAUCが0.87（95% CI, 0.83-0.91）でしたが、統計的に最適なモデル（AUC = 0.87）とスコアリングによって分かりやすくしたもの（AUC = 0.85）がほぼ同じということで先述のようなスコアリングになっています。ROC曲線をあくまで視覚的に見ると、最初のグラフの立ち上がりこそスコアリングによって分かりやすくしたROC曲線のほうが劣りますが、かなり僅差なものになっています。ROC曲線や条件をはじめ、詳しくは出典をチェックしてみてください。
【補足】痛風以外の原因（敗血症性関節炎など）
先ほどの痛風の臨床予測ルール（診断ルール）の続きです。この論文の評価項目（メイン）は臨床予測ルールの臨床項目をあぶり出して、スコアリングによる精度を求めることですが、付属的な部分にも目を向けてみたいと思います。
家庭医が関節穿刺なし（関節液検査なし）に「痛風」であると臨床的に判断したものの振り分けをチェックしていきます。
家庭医を単関節炎の徴候または症状で受診した381例
家庭医が「痛風でない」と判断した症例（n=53）
- うち、7例が痛風（結晶あり）、18例が原因不明、28例がその他の原因であった。
- 28例のうち、1例が化膿性関節炎（細菌性関節炎）であった。
家庭医が「痛風である」と判断した症例（n=328）
（出典）Arch Intern Med. 2010 Jul 12;170(13):1120-6.
「痛風でない」と家庭医が判断した症例（n=53）のうち、1例（1.9%）が化膿性関節炎でした。一方、「痛風である」と判断した症例（n=328）のうち、2例（0.6%）でした。偶然の誤差なのかは分かりませんが、痛風でなさそうなときのほうが化膿性関節炎（敗血症性関節炎、細菌性関節炎）の可能性は高いかもしれません。いずれにしても、関節液採取ができないときも、やはり怖いものです。
その他の原因には化膿性関節炎以外にも様々な原因があります。関節リウマチ、乾癬性関節炎、偽痛風、溶連菌感染後反応性関節炎、連鎖球菌感染後反応性関節炎、炎症性腸疾患による関節炎、ライム病、変形性関節症等が原因でした。事前確率（頻度）に関しては以前の記事で調べた救急外来とは異なる面もありました。詳しくは出典のfigure 1のところで数も含め、ご確認ください。
また、急性単関節炎の鑑別については以前の記事も合わせてご確認ください。
4-2. 化膿性関節炎 予測アルゴリズム
化膿性関節炎（bacterial arthritis）の診断ルール的なものを、痛風との比較も兼ねて探していました。すると化膿性関節炎である可能性を予測するためのアルゴリズム（診断チャートのようなもの）を見つけました。化膿性関節炎とそれ以外（non-bacterial arthritis）を分けるものです。
化膿性関節炎の臨床予測ルール
- 単施設（国内大学病院分院）での後ろ向き研究にて関節穿刺を行った症例の患者背景、併存疾患、症状、バイタルサイン、血液検査を化膿性関節炎（bacterial arthritis）であった症例とそうでなかった症例で比較した。
- 白血球数（p = 0.01）、好中球割合（p = 0.01）、BUN値（p < 0.01）、血糖値（p < 0.01）、HbA1c値 (p<0.01)、CRP値 (p < 0.001) は、化膿性関節炎患者の方が化膿性関節炎以外の患者よりも有意に高かった。
- 逆に、アルブミン値（p = 0.04）は、化膿性関節炎患者では化膿性関節炎以外の患者よりも有意に低かった。
- すべての予測項目候補にCHAID decision tree analysisを行ったところ、化膿性関節炎の予測アルゴリズムは次のようになった。
化膿性関節炎の予測アルゴリズム
- 最初にCRP値 21.90 mg/dL を境界値とし分類し、次に血小板数27.7万/µLと30.7万/µLを境界値として分類し、最後に好中球割合 73.3%を境界値として分類した。
- 化膿性関節炎の診断の可能性（有病率）が低リスク群は5%以下、中リスク群は5%超え20%以下、高リスク群は20%と定義した。
（出典）SAGE Open Med. 2023 Mar 22:11:20503121231160962. doi: 10.1177/20503121231160962. eCollection 2023.
前述の敗血症性関節炎の尤度比のような項目以外にも予後を予測するために白血球数や腎機能などを評価したものもありますが、診断に向けたものは珍しいと感じました。この研究では化膿性関節炎とそれ以外における、患者背景、併存疾患、症状、バイタルサイン、血液検査結果における合計30項目以上の比較をして、有意差の有無を確かめ、その後にCHAIDという手法で予測アルゴリズムが考え出されています。
私にはCHAIDという手法はよくわかりませんが、「可能性としてこういうものもある」というような参考になりました。決して、個々の検査結果の有意差があった項目が、決して単体では使いやすい項目ではなく、それを振り分けに使える形で分かりやすく努力した結果が上記のアルゴリズムということでしょう。
アルゴリズムでの判別に用いているCRP値、血小板数、好中球割合にも少し注意を払ってもいいかもしれないとは感じました。一方で、決して特異的な検査ではないのはもちろんのこと、他の臨床予測ルールと同じく信頼しきるには足りないとも感じました。また、痛風と異なり検査結果だけが有意（診断ルールに残る）という結果であったのは、少し残念でした。
他の30以上ある項目の両者の比較や予測アルゴリズムのROC曲線のAUCや診断特性（特異度、感度）を含め、気になる方はチェックしてみてください。
５. 最後に
臨床予測スコア的な使い方はもちろんのこと、痛風と敗血症性関節炎をはじめとする鑑別について簡単に／はっきりと白黒つくものではないというのを改めて感じる次第です。
あと個人的には、敗血症性関節炎（septic arthritis）や化膿性関節炎、細菌性関節炎（bacterial arthritis）の表現が、同じ文献の中でも、全般としても、使われ方が気になって引っ掛かる部分のあるものとなりました。また、好奇心でいろいろと散らかるように調べていたら、書くことが増えて記事2回に分割になり、お待たせしました。
Common diseaseである痛風や内科エマージェンシーの敗血症性関節炎（化膿性関節炎）を軸にしてpivot and clusterや鑑別カードのように鑑別疾患を想起して考えたり、急性単関節炎の鑑別等にも触れてみたりするようなきっかけとなれば幸いです。また、少しでも興味を持ったり、参考になったり、該当する教科書やUpToDate・DynaMedなどの二次文献などを調べるきっかけとなったりする部分があれば、幸いです。
本日もお読みくださいましてありがとうございました。
