好酸球増加症の程度(mild-moderate-severe)と原因
～鑑別にも活用～
＜目次＞
以前、好酸球増加症（好酸球増多症）について総ざらいしつつ、好酸球増加症がみられない寄生虫感染症があるという話をしました。
今回は、前回抜け落ちていた視点（原因臓器ごとの好酸球増加症の有無）や、好酸球増加症の原因により好酸球増加の程度（mild-moderate-severe）が異なることを深掘りしつつ、以前の記事を補完しようという企画です。
１．好酸球増加症とは
以前のときには、末梢血中の分画割合ではなく、好酸球数を出してみることが大切であるという話をしました。好酸球増加症（好酸球増多症）の定義を確認しておきます。
好酸球増加症（eosinophilia）とは、末梢血好酸球数（absolute eosinophil count; AEC*）≧500/μLである。
*AEC = 白血球数(/μL) × 好酸球の血球分画(%)
（出典）UpToDate > Approach to the patinet with unexplained eosinohilia, last updated: Aug 13, 2020
好酸球数（絶対値）を計算して500/µL以上であることをチェックすることで、分画割合はそこまで多くない・異常がないようにみえても、ちゃんと拾い上げられるということになります。文献によっては、500/uLではなく、450/uL以上、550/uL以上とするようなものもありますが、概ね500/uL以上という認識で良いと思います。
２．臓器・原因ごとの好酸球増加の有無
それでは、好酸球増加症の定義を確認したところで、好酸球増加症の原因となりうる臓器・原因ごとに、好酸球増加との関係を見ていこうと思います。
好酸球増加症の原因には、感染症（主に寄生虫感染症）やアレルギーだけでなく、自己免疫疾患、悪性腫瘍など多彩です。具体的には好酸球性食道炎、好酸球性肺炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）などの想起しやすいものだけでなく、多数の原因があります。以前の記事では、好酸球増加症をきたす鑑別疾患でざっと総ざらいしましたが、今回は、感染症、呼吸器疾患というような大きな原因ごとに好酸球増加症をどの程度きたすのかということについてチェックしてみました。
様々な臓器・原因と好酸球増加の有無
世界では寄生虫感染症が最も一般的な好酸球増加症の原因であり、先進国ではアトピー性疾患が最も一般的な原因である。
（出典）N Engl J Med. 1998 May 28;338(22):1592-600. doi: 10.1056/NEJM199805283382206.
感染症（主に寄生虫感染症）、医原性疾患、全身性疾患であれば、基本的に好酸球増加症が見られます。一方、ここで注目すべきは、呼吸器疾患（好酸球性肺炎、喘息など）、消化器疾患（炎症性腸疾患、好酸球性胃腸炎など）、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎・結膜炎、皮膚炎）、悪性腫瘍（リンパ腫、大腸癌など）では好酸球増加症がみられないこともあるということでしょう。
「末梢血中の好酸球増加症がみられないのでアレルギー性疾患や好酸球性〇〇炎のようなものはない」とはいえない点には注意が必要でしょう。そういうものは、組織での好酸球増加が認められるので、疾患によって組織を取りに行くことを考慮しても良いと思います。
それでは、末梢血中では好酸球増加がみられない場合もあることを意識しつつ、原因ごとに好酸球の増加の程度（mild-moderate-severe）をチェックしていきたいと思います。
３．好酸球増加症の程度の定義と原因
3-1. 好酸球増加症の程度（mild-moderate-severe）の定義
まずは、好酸球増加症の程度（軽度mild-中等度moderate-重度severe）について定義を確認していきたいと思います。
好酸球増加症は、軽度 mild（351～1,500/uL）、中等度 moderate（1,501～5,000/uL）、重度 severe（5,001/uL～）と任意に分類される。
（出典）N Engl J Med. 1998 May 28;338(22):1592-600. doi: 10.1056/NEJM199805283382206.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9603798/
これも好酸球増加症の定義と同じく、文献によってある程度の幅があります。NEJMの上記のReviewでは末梢血中の好酸球数350/uLを好酸球増加症の閾値にしていて、他の文献よりも低いとも言えます。他の文献も探してみました。
末梢性の好酸球増加症は、血中の好酸球数が500 cell/μLを超えることと定義される。そして、軽度（500-1500 cell/μL）、中等度（1500-5000 cell/μL）、重度（>5000 cell/μL）に分類される。
（出典）Curr Pediatr Rev. 2020;16(2):81-88. doi: 10.2174/1573396315666191114150438.
好酸球増加症はAEC>500/μLと定義している点がNEJMのReviewとは異なりますが、1,500/μLと5,000/μLを閾値に軽度、中等度、重度を分けている点は同じです。次で紹介する鑑別疾患チェック用のReviewにおいても、mild eosinophilia（軽度の好酸球増加症）は1,500/μL未満とされています。閾値をどちらに入れる（等号をどちらにつける）かは分かれるところですが、概ね一致しています。好酸球増加症の原因をチェックしたReviewにはmoderate, severeの定義は書かれていませんでしたが、概ね次の範囲と考えられます。
＜好酸球増加症＞
- 軽度（mild）: AEC < 1,500/μL
- 中等度（moderate）: 1,500/μL < AEC < 5,000/μL
- 重度（severe）: 5,000/μL < AEC
これをもとに、末梢血中の好酸球増加症の程度（mild-moderate-severe）と原因（鑑別疾患）について深掘りしていきたいと思います。
3-2. 好酸球増加症の程度と原因（鑑別疾患）
お待たせ致しました。末梢血中における好酸球増加症（好酸球増多症）の原因を、好酸球増加症の軽度・中等度・重度（mild-moderate-severe）といった程度に関する情報と共に列挙していきたいと思います。
好酸球増加症の程度（mild-moderate-severe）と原因
- 軽度の好酸増加症（mild eosinophilia）は、アレルギー性疾患の患者によく認められる。
- 組織内へ侵入した蠕虫は、軽度から中等度の好酸球増加症をよく呈する。
（出典）Prim Care. 2016 Dec;43(4):607-617. doi: 10.1016/j.pop.2016.07.010. Epub 2016 Oct 14.
いかがだったでしょうか。もちろん、好酸球数（AEC）だけで鑑別することはなく、病歴やROS（Review of System）、身体所見をはじめ様々なことを組合せて考えていく必要はありますが、好酸球増加の程度に関する部分をピックアップしてきました。
アレルギーに関しては、先ほどのNEJMでも記載があったように今では最も一般的な原因です。この文献では、好中球増加症全体で考えた場合の原因ごとの疫学的なことはあまり触れられていませんでしたが、ここでも一番メジャーなような書き方をされていました。
特に軽度の好酸球増加症（mild eosinophilia）でよくみられる原因（often）のアレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息といった罹患率を考えれば納得です。そして、薬剤アレルギーも忘れてはならないとReview読んでいて感じました。そして薬剤性は一般的に軽度の増加が多く、先ほどのアレルギー疾患含め軽度上昇が多いことも特徴でしょう。薬剤アレルギーも身近であるはずですが、やや盲点になっていました。いずれにしても先進国はじめ、やはり寄生虫感染症よりもアレルギーの類が方が身近になっているということですね。
感染症と言えば、まっ先に寄生虫をイメージしますが、それだけではない点も要注意でしょう。寄生虫以外にも感染症による好酸球増加の原因があります。原因となる真菌症では暴露や免疫状態、3種類の原虫 (Isospora belli, Dientamoeba fragilis, Sacocystis)では東南アジア等への渡航歴、HTLV-1感染症では出身地や両親の出身地といった問診をはじめ、他にもチェックすることが出てくるでしょう。
寄生虫感染症を原因とする場合に関しては以前の記事にて詳しく触れたため、完結的に記述しております。寄生虫（蠕虫）の定義を曖昧にしていると、原虫も寄生虫が原則上がると勘違いしてしまいそうです。具体的な寄生虫（条虫、線虫、吸虫）については以前の記事をご覧ください。
自己免疫疾患に関しては、好酸球増加の程度に関してはっきりと言えるほどのエビデンスがあまりないというようなことも書かれています。そのため、多くの自己免疫疾患がどの程度でもある（variable）というような記述になりがちです。一方で、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）に関しては好酸球数が著明になる傾向にあるようです。これは先ほどの、好酸球性肺炎のうち好酸球数が高いものがEGPAに進展する可能性が上がるというようなところともリンクしてきます。正直なところ、RAでも、SLEでも、というように何でも好酸球が上がるのでEGPAを疑うような状況を除いて、好酸球数は出番は少ないかもしれません。
むしろ、「好酸球は上がっていないからIgG4関連疾患ではなさそう」というような、好酸球の上昇から自己免疫疾患の可能性を勝手に否定してしまうような変な勘違いをしないようにすることが大切だと思います。
原発性では、肥満細胞症、好酸球増加症候群、Gleich症候群（好酸球性血管浮腫）といったようなどこかで聞いたことがある程度の原因が挙げられています。やはり、分類を忘れて想起し忘れるのが怖いと感じました。これこそ、以前の記事の好酸球増加症の原因を調べたときのような大枠を意識しておきたいと思います。
悪性腫瘍も、好酸球性白血病のような血液腫瘍だけでなく、多くの種類の固形がんでも好酸球増加症生じうるということで、好酸球が上がっている際に先ほどの自己免疫疾患と同じく勝手な思い込みで否定しないようにすることが大切ですね。
免疫不全の原因として、Job症候群(高IgE症候群)、Wiskott-Aldrich症候群、アデノシンデアミナーゼ欠損症(ADA欠損症, DADA)、Omenn症候群がありました。馴染みがなく、これも想起をすることを忘れないようにすることを意識したいというような原因に感じました。
その他は、移植の拒絶関連、服腎不全、コレステロール塞栓と想起しやすいものもありました。服腎不全では、ステロイドの使用によって好酸球数が減るということを逆説的に想起しました。ステロイドを使用している場合は好酸球数が上がりにくいということも忘れないようにしたいと思います。
もちろん、これらの原因だけでなく、寄生虫の組織内への侵入かor管腔内か、先述の臓器・原因ごとの特徴（好酸球増加症がみられないパターンも普通に存在しうる）というようなことも留意しつつ、チェックしてもらえれば幸いです。
いかがだったでしょうか。好酸球増加もゼロイチではなくグラデーションとして、軽度・中等度・重度（mild-moderate-severe）も意識して好酸球数（AEC）をみると、検査値について奥行きをもって接してみようと感じるかもしれません。参考文献には、原因となる疾患についてもっと詳しく記載されていたり、スライドのような図式化する段階で削がれた情報もありますので、よろしければご確認ください。
スライド作りに時間がかかり更新が遅くなってしまい申し訳ございませんでした。本日もお読みくださり、ありがとうございました。
【関連記事】
好酸球増加症の原因についてもっと簡単に確認してみたい、寄生虫感染症と好酸球増加について具体的に・詳しく微生物名等までチェックしたい方は、よろしければチェックしてみてください（当記事作成を活かして一部変更を予定中）。
