G-CSF製剤による薬剤性血管炎
～ペグフィルグラスチムにて多い大血管炎／大動脈炎！？～
＜目次＞
先日、アルコール性肝炎とG-CSFについて話題となったことから、内輪でG-CSFについての話題に発展しました。アルコール性肝炎の治療にG-CSF製剤の効果があることに関してたくさんの論文が見つかりました。一方で、治癒の流れとして肝障害の際に内因性にG-CSFが上がることを直接的に示す論文は見つけられませんでした。
そこから話は盛り上がり、仲間とG-CSF製剤による血管炎の話に至る話題をありがとうございました。今回はG-CSF製剤による薬剤性血管炎について調べてみたいと思います。
１．G-CSF製剤のはじめの一歩
G-CSF製剤について何もイメージできないと先に進みにくいかもしれないため、簡単に復習してから本題に向かいたいと思います。
G-CSFとは、顆粒球コロニー刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor）のことで、前顆粒球系細胞を刺激することで末梢の顆粒球を増加させる働きがあります。好中球減少症や発熱性好中球減少症（FN）で用いるというぐらいの知識でいます。
少し、GｰCSF製剤の副作用について調べてみます。
①骨痛・腰背部痛（1～3％）
- 末梢血幹細胞の動員ドナーではG-CSF 投与により約半数に骨痛・腰背部痛が生じるとされており、注意が必要である。
- また、ペグフィルグラスチムでは背部痛 19.1%，関節痛 14.2%を認めており、通常のG-CSFと比較して頻度が高い可能性があるため、症状の発現に注意が必要である。
②その他
- 発熱（1～2％）
- LDH 上昇（2～6％）
- ALP 上昇（4～5％）
- ALT 上昇（1～2％）
- AST 上昇（1～2％）
ペグフィルグラスチムにおいては，背部痛と同様にその他の有害反応についても，LDH上昇 (25.6%)，ALP上昇 (9.7%)，AST上昇 (7.1%)，ALT上昇 (9.7%)と通常のG-CSFより高頻度に認めており，併せて注意が必要である。
（出典）日本癌治療学会>がん診療ガイドライン>G-CSF適正使用>11.G-CSFの薬物有害反応
http://www.jsco-cpg.jp/guideline/30.html#g11
どうも、ペグフィルグラスチムでの副作用（有害事象）が多そうです。しかし、G -CSFによる血管炎は多くはなさそうです。GｰCSF製剤に関しては、また詳しく調べてみたくなった際に調べてみます。それでは、今回のテーマである血管炎について深掘りしていきたいと思います。
２．G-CSF製剤による薬剤性血管炎
G-CSF製剤による薬剤性血管炎が生じた際の腫瘍、G-CSF製剤の種類の組合せについて調べてみようと思います。
※G-CSF製剤による血管炎については、G-CSF製剤による薬剤誘発性血管炎、大動脈炎（G-CSF vasculitis/aortitis, G-CSF-related vasculitis/aortitis, G-CSF associated vasculitis）というように症例報告などで様々な言葉が使われています。
耳学問的には婦人科系腫瘍で多い、日本人女性に多い、ペグフィルグラスチムが多い、というようなことを聞きました。今回は、どのような腫瘍のときに、どのG-CSF製剤を使っているときに多いのかというような辺りを探してみます。
まだ、二次文献にしっかりと項目があるほどの症例が蓄積されていなかったり、解析されていなかったりする新しい有害事象であるせいか、数に限りがありました。今回は表がとても見やすいsystematic literature reviewを見つけましたので、そこから見ていこうと思います。
2-1．腫瘍／G-CSF製剤の種類
それでは、G-CSF製剤によって薬剤性血管炎／薬剤誘発性血管炎が生じたケースの腫瘍の種類やG-CSF製剤の種類をチェックしていきます。
＜G-CSF製剤による薬剤性血管炎＞
＜補足＞
- レジメン: タキサン系レジメン（40%）、タキサン系以外（10%）、情報なし（50%）
- 再発患者4名: 3名は同一製剤、1名はペグフィルグラスチン→フィルグラスチム
（出典）Future Oncol. 2021 Nov;17(33):4619-4634. doi: 10.2217/fon-2021-0701. Epub 2021 Aug 25.
出典の”Future Medicine”というのは始めてみるような、デジャブなような印象です。しかも、PICOS framewokとかいうダジャレもきいています（笑）Population, Intervention, Comparison, Outcome and type of Studies (PICOS) frameworkの略になります。
”G-CSF”+”vasculitis”もしくは”G-CSF”+”aortitis”というMeSH termの組合せをMedline、PubMed、Embase、Cochrane Libraryで2021年2月までに調べてようです。このSystematic Reviewの目的は、担癌患者における発熱性好中球減少症（FN）の予防・対策にG-CSF製剤を用いることのメリットが、稀に起こる有害事象である血管炎のデメリットよりも勝るということをConclusitonで結論付けるためのものです。
実際に、腫瘍の種類やG-CSF製剤の種類を見ていきましょう。母数はn=57です（57名です）。
第1位は乳がん 27名と圧倒的に多く、第2位は卵巣腫瘍 10名、第3位が子宮がん 7名です。しかし、他にも非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、食道がん、膵臓がん、大腸がん（腺癌）、卵管がん、前立腺がん、骨肉腫（骨外性粘液性骨肉腫）、松果体腫と多様です。婦人科系の腫瘍での症例報告が多いというのも納得ですが、化学療法で好中球減少症がみられやすいレジメンを使っているなどの他の要素も考えてみる必要もありそうです。
次にG-CSF製剤の種類を見ていきましょう。
第1位はペグフィルグラスチム（pegfilgrastim） 36名で圧倒的に多く、第2位はフィルグラスチム（Filgrastim） 11名でした。他にもG-CSF製剤のうち種類が特定できない報告、レノグラスチム（Lenograstim）やリペグフィルグラスチム（Lipegfilgrastim）の報告もあります。
2-2．本当の好発は？ ペグフィルグラスチムが鍵？
症例報告等の患者数からすれば、耳学問的な「婦人科系の腫瘍に多い」や「ペグフィルグラスチムで多い」というのは納得です。G-CSF製剤を必要とするレジメンが他の腫瘍で増えれば、また異なってくるような印象もあり、分母が「G-CSF製剤を投与された人全体」（G-CSF製剤投与数の多い癌で絶対数も多い）なのか、「G-CSF製剤を投与された〇〇癌の人」（〇〇癌の時に罹患率が多い）なのか、「分母をG-CSFを投与された男性全員、女性全員で分ける」（同じ数のG-CSFを投与されている同数の男女ではどちらに多いか）で罹患率も変わってきそうです。
G-CSF製剤のペグフィルグラスチムで血管炎が多いというのは、ペグフィルグラスチムを使うことが多いのがちょうど乳がんや子宮がんであったということでしょうか。好中球減少やFNでG-CSFを用いるとしても、そもそも婦人科系腫瘍よりも血液腫瘍のレジメンの方が好中球減少症やFNそのものは多いと考えられます。
※追記: 日本癌治療学会のがん診療ガイドライン（下記）に各腫瘍のレジメンごとのFN発生率の記載があります。
http://www.jsco-cpg.jp/guideline/30.html#g03
タキサン系が多いというのであれば、肺癌などの他の腫瘍のレジメンでも使うことがありそうなので、タキサン系というのはあまりピンときません。女性に多いというのも乳がんや子宮がんが多いことの影響でしょうか。
各種G-CSF製剤の用い方がヒントになると思い、保険適応について調べてみました。次のようなものがあります。
造血幹細胞の末梢血中への動員，造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進，白血病・固形腫瘍に対する化学療法による好中球減少症などのがん治療で使用する各G-CSF 製剤の投与量・投与法はその病態や対象疾患によって大きく異なり，注意が必要である。
国内で保険承認を得たG-CSF は，フィルグラスチム，レノグラスチム，ナルトグラスチムの3 種類の遺伝子組み換えヒトG-CSF 製剤と最近保険承認されたフィルグラスチムバイオシミラー，ペグフィルグラスチムがある。NCCN ガイドラインに準じて，末梢血造血幹細胞移植時の末梢血幹細胞の動員，造血細胞移植後の好中球の増加促進，化学療法による好中球減少症（造血器腫瘍および固形腫瘍），骨髄異形成症候群に対して，それぞれの用法用量に従い投与される。
http://www.jsco-cpg.jp/guideline/30.html#g08
上記出典から、実際にがん治療におけるG-CSFの保険適応の表も確認してみると、高額なペグフィルグラスチムは発熱性好中球減少症（FN）のみの記載であるのに対し、
他のG-CSF製剤は、造血幹細胞の末梢血液中への動員、造血幹細胞移植時の好中球数（ANC）の増加促進、がん化学療法による好中球減少症、骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症と効能・効果、適応疾患が異なるように感じました。
また、ペグフィルグラスチムには次のような特徴があります。
ペグフィルグラスチムは，G-CSF であるフィルグラスチムのN 末端にポリエチレングリコール（polyethylene glycol： PEG）を化学的に結合させ，血中消失半減期を長期化した持続型製剤である。2 週毎または3 週毎投与レジメンの抗がん薬投与終了から24 時間以上経過したタイミングで、皮下注射により、1 サイクルあたり1 回のみ投与される。2002 年に米国および欧州で承認され，わが国でも、2014 年9 月に、「がん化学療法による発熱性好中球減少症の発症抑制」の効能効果で承認された。
（出典）日本癌治療学会>がん診療ガイドライン>G-CSF適正使用>10.ペグフィルグラスチム
http://www.jsco-cpg.jp/guideline/30.html#g10
ペグフィルグラスチムが持続型製剤である点や投与方法（皮下）にもヒントがあるかもしれません。しかし、これでも正解の理由は分からず、実際に各種G-CSF製剤の使い方（〇〇がんでは△△のG-CSF製剤をよく用いるなど）を各科の専門家に聞いてみたいものです。
2-3．Clinical manifestations／臨床像
次に、さきほどのReviewで他の臨床像を追っていきたいと思います。
性差／年齢など
- 男女比: 男性 9%、女性 91%
- 平均年齢: 60歳（40-77歳）
- レジメン: タキサン系レジメン（40%）、タキサン系以外（10%）、情報なし（50%）
- 再発患者4名: 3名は同一製剤、1名はペグフィルグラスチン→フィルグラスチム
症状／所見
- 発症はG-CSF製剤の最終投与から日単位（”days”）（中間値 7日）であった
- ほとんどの症例で診断時に発熱を認めた
- 診断時に画像診断学的所見のみであったのが3%
- G-CSF初回投与時ならびに複数回投与後のいずれの症例もある
- 心筋炎や大動脈解離（Stanford B型）がみられた症例も1名ずつあり
（出典）Future Oncol. 2021 Nov;17(33):4619-4634. doi: 10.2217/fon-2021-0701. Epub 2021 Aug 25.
また、Table3に炎症マーカーとして白血球数、好中球数、CRP、IL-6、PCT、LDH、ESRもまとめてありました。No Dataのものも多くありますが、参考程度に平均値と中央値も出してみました。
- 白血球数 16976/μL （中央値12265, n=33）
- 好中球数 13388/μL （中央値14098, n=12）
- CRP 23.95 mg/dL （中央値24.41, n=39）
- IL-6 190.2 pg/mL （中央値241, n=3）
- PCT 0.845 ng/mL （中央値0.18, n=11）
- LDH 300.1 U/L （中央値189, n=4）
- ESR 106.5 mm/h* （中央値117, n=15）
*ESRの平均値は>140のデータ2つを除外して算出
母数が10程度以下の検査結果は参考になるのかも怪しく感じます。それでも、白血球数や好中球数、CRPやIL-6あたりは上がる（炎症があると言えば当たり前ではあるものの…）とはいえそうです。詳しくは論文のTable3をご確認ください。
病変の血管部位（involvment vessels）についても見てみます。大動脈に関連するものやその他多いものをTable2より探してみます。大動脈は大動脈弓から腹部大動脈までのどこかに病変のあるものとしてカウントします。
- 大動脈（aorta） 54名/57名（95%）
- 頸動脈（CA） 13名/57名（23%） ー総頸動脈（common carotid artery: CCA） 12名/57名（21%）
大動脈に病変が認められるものが大半でした。大動脈に関しては”Aorta”とのみ記載の症例も多く、部位ごとに分けることは難しそうなのでここまでとしました。詳しい記載としては大動脈弓や胸部大動脈も、胸部大動脈から腹部大動脈までもありました。中には、大動脈弓から鎖骨下動脈（subclavian artery: SCA）までというものまでありました。
大動脈以外で多いのは総頚動脈で、頸動脈という記載のみのものが1件ありました。大動脈に病変がなかったものは3例で、そのいずれにも総頚動脈に病変がありました。
血管炎の中でも大血管炎といった印象です。そうすると、はっきりとした臓器障害よりもGCAやPANのような発熱やはっきりとしない症状というのが多くなってきそうです。
今回は表を理由に先述の論文を持ってきましたが、他のReview Articleにて症状を深掘りしました。
＜症状＞（重複あり）
- 発熱: 85.7%
- 疼痛（腰痛、胸痛、腹痛）: 40.8%
- 無症状: 8.2%
＜大動脈炎の部位＞
- 胸部大動脈: 71.4%
- 腹部大動脈: 2.0%
- 腹部大動脈のみ: 26.5%
（出典）Cancer Treat Res Commun. 2021;29:100454. doi: 10.1016/j.ctarc.2021.100454. Epub 2021 Sep 12.
血管炎の炎症部位に関しては大動脈以外に関してはやはり、大血管炎らしいように感じます。他にも、女性が多かったり（90%以上）、平均年齢が60歳程度であったり、G-CSF製剤投与から発症までの日数も10日未満が多かったり、タキサン系のレジメンが多かったりと似たような結果を示しています。
先ほどの論文と比べて、ステロイドで治療した人とそうでない人での比較もある点が、この論文の特徴でしょうか。巨細胞性動脈炎のような自己免疫疾患であれば、おそらくステロイドをはじめとする免疫抑制剤なしには治療できないと思うので、それこそ薬剤性の特徴であるとも思います。他にも、報告の地域ごとの集計もありました。
- 2014年の報告以降、アジア諸国からの報告が37例と最も多く（75.5%）、うち日本からの報告が31例、韓国からの報告が6例である。
（出典）Cancer Treat Res Commun. 2021;29:100454. doi: 10.1016/j.ctarc.2021.100454. Epub 2021 Sep 12.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34530312/
欧米からの報告よりも多いということは、おそらく日本で多いと言うことができる支えのひとつにはなりそうです。一方で、そもそも日本人が人種としてなりやすいのか、認知されているだけなのか、G-CSF（特にペグフィルグラスチム）を用いるようなレジメンが偶然多いのかというような部分が気になります。もう少しデータが増えたり、後ろ向き研究であれ新たな研究が増えるのが楽しみです。それぞれの論文の詳細に興味のある方は、2つのsystematic literature reviewに是非アクセスしてみてください。
＜画像所見＞
G-CSF製剤による血管炎を探している際に、病変の画像所見にも出会いました。画像所見（CTによる大動脈壁肥厚所見、PET-CT）を具体的に見てみたい人は下記の文献もしくは、ご検索ください。
３．鑑別疾患／除外すべき疾患 ～診断の流れ～
大血管炎ということが文献から掴めてきました。年齢や性別、病歴（G-CSF製剤の投与）からも違いはありますが、巨細胞性動脈炎（GCA）、高安病のような大血管炎、結節性多発動脈炎（PAN）のような中血管炎があります。G-CSF製剤による薬剤性血管炎を疑った際の鑑別疾患や除外すべき疾患について深掘りしてみたいと思います。
特異的な症状や臓器障害がないときの鑑別疾患として大血管炎が挙がりそうですが、それだけとはいかないので鑑別についても、読み進めてみました。
正確に診断するために
- 特異的な症状のみられない血管炎の原因は様々であり、感染症（例: 梅毒、結核、ウイルス性肝炎）、自己免疫疾患／膠原病、傍腫瘍症候群などが挙げられる。
- 他の原因を除外するために血液培養や血清学的検査、自己抗体の検査を必要に応じて行い、陰性もしくは抗菌薬治療に反応しない場合は薬剤性を考慮する
- 薬剤性の原因を慎重に調べることが必要があり、Naranjo Scale（もしくはNaranjo algorithm）が広く用いられている
（出典）Future Oncol. 2021 Nov;17(33):4619-4634. doi: 10.2217/fon-2021-0701. Epub 2021 Aug 25.
診断の過程を1枚のスライドにしたかったので少しビジーなスライドになってしまいました。
薬剤性血管炎（薬剤誘発性血管炎）を疑うにしても、まずは危ないものを除外しておくというようにも認識しました。大血管炎でもGCAのような膠原病であれば、ステロイドをはじめとする治療が必要ですし、感染症であればステロイドで悪化することが考えられます。薬剤性では、薬をやめるだけで治ることもあるので、治療方針も変わってきますね。
また、薬剤性でもタキサン系の抗がん剤も薬剤性血管炎の例として挙げられているのが、またどちらかややこしいとも感じました。
Naranjo Scaleに関しては、PubMedだけでなくGoogleで検索すればたくさんでてきました。薬による有害事象の可能性を質問項目から点数付けし、そのスコアから推測する方法です。下記のような文献もよろしければご覧ください。
また、Wikipediaでも記載があるようです。上記の文献だけでなく、Naranjo Scaleを特定の状況ごとに調べている論文もありました。興味のある方は調べてみてください。
G-CSFによる血管炎について、楽しく調べることができました。本日もお読みくださり、ありがとうございました。
