116A35 医師国家試験
～免疫チェックポイント阻害薬と免疫関連有害事象（irAE）～
ニボルマブ（PD-1阻害薬）のirAEや機序についての深堀りまで
＜目次＞
前回、医師国家試験116A53（緑膿菌による肺炎）を扱った記事はアツくなりすぎました（笑）今回は、もう少し読みやすい文章量・内容のものを扱いたいと思います。「irAEは普通にあるけど、国試ではまだ前面に出てこないね」ということで、この問題も友人と話題となった問題です。問題そのものは内分泌代謝の知識で解くことができますが、せっかくなのでこういう時に学びを深めるというような部分を感じてもらえれば幸いです。
※４は興味の赴くままに近いので、１～３と５をお読みくだされば幸いです。興味を持ち、さらに先へ読み進めたいと感じた際に４もお読みいただければ幸いです。
１．問題文 116A35
さっそく、問題から解いてみましょう（解説は２へ）
＜116A35＞
52歳の男性. 全身倦怠感を主訴に来院した. 6週間前に進行肺腺癌と診断され, 3週間前に免疫チェックポイント阻害薬による初回治療を受けた. 全身倦怠感が出現したため受診した. 意識は清明であるが受け答えは緩慢である. 体温 36.8℃. 脈拍 108/分, 整. 血圧 72/50 mmHg. 呼吸数20/分. SpO2 97％（room air）. 軽度腫大した甲状腺を触知する. 血液所見: 赤血球320万/μL, Hb 12.0 g/dL, Ht 38％. 血液生化学所見: 血糖 104 mg/dL, TSH 0.1 μU/mL（基準0.2～4.0）, ACTH 2.0 pg/mL（基準60以下）, FT4 1.8 ng/dL（基準0.8～2.2）, コルチゾール0.1 μg/dL（基準5.2～12.6）であった. 胸部エックス線写真で原発巣の縮小を認める. 甲状腺超音波検査では軽度の甲状腺腫大以外は異常を認めない.
治療として適切なのはどれか.
a. 赤血球輸血
b. インスリン投与
c. 殺細胞性抗癌薬投与
d. 甲状腺ホルモン投与
e. 副腎皮質ステロイド投与
２．解説・回答
今回は正答率もとても高いようなので、さらりと解説します。本当は免疫チェックポイント阻害薬というのがキーワードだと思いますが、国家試験では親切に内分泌のTSHやT4、ACTHやコルチゾールの検査値が提示されています。ACTHやコルチゾールが低値ということ、腫瘍の原発層の縮小ということまで親切に書いてあります。肺癌で多い腫瘍随伴症候群や腫瘍の悪化を考えるよりも、検査結果から下垂体機能不全からの副腎不全で選択肢ｅのステロイドを選ぶことになると思います。
- 正解選択肢: ｅ（副腎皮質ステロイド投与）
３．少し深掘りしてみる
実際に問題を解く際に、甲状腺腫大が見られる点にも注目しました。「これ、何だろう？」と思っている人もいると思います。おそらくですが、免疫チェックポイント阻害剤による有害事象（副作用）として、免疫関連有害事象（irAE）にて１つの線にできるのではないかと思います。今回は、そのirAEについて下記の3つに分けて深掘りしてみようと思います。
- irAEの概要と問題解説
４以降でさらに興味の赴くままでに次のことも深掘りします。
- 具体的なirAEの疫学: 非小細胞性肺癌×ニボルマブ
- irAEと治療効果、免疫学（機序）の振り返り
3-1. irAEの概要と解説
まずは、免疫関連有害事象（immune-related adverse events: irAE）とは何かについてから調べていきたいと思います。同時期の朝倉内科学（11版）、さらにはハリソン内科学（第5版）の索引にも記載がありませんでした。ハリソンも翻訳に時間がかかっているからでしょうか。ガイドラインを参考にします。
まずは、定義に当たる部分から調べてみます。
免疫チェックポイントは免疫反応の恒常性維持に関与しており、自己抗原に対する末梢性免疫寛容の成立とその破綻の結果生じる自己免疫疾患の発症に深く関わっている。そのため、CTLA-4やPD-1などのco-inhibitory moleculesをブロックする抗体である免疫チェックポイント阻害薬では、免疫の調節が正常に機能せず、自己免疫疾患・炎症性疾患様の副作用が出現することがある。これらの免疫に関与した副作用は免疫関連有害事象（irAE）と呼ばれている。
要するに、免疫関連有害事象とは、免疫チェックポイント阻害薬（例: PD-1阻害薬）によって免疫の調節が崩れたことによる自己免疫疾患・炎症性疾患様の副作用ということですね。
免疫学的なことを復習すれば、CTLA-4やPD-1といった免疫チェックポイント分子は、T cellの免疫調節の話のところで学んだと思います。興味があれば、免疫について深掘りしてみるのも楽しいと思います。
今回の症例で見られている症状や検査所見をひとつの線でつなぐために、このirAEにてどのような障害がみられるかを具体的に見ていこうと思います。
表1．免疫関連有害事象のまとめ
分類
有害事象の種類
皮膚障害
皮疹、白斑、乾癬
肺障害
肝・胆・膵障害
肝障害、高アミラーゼ血症、高リパーゼ血症、自己免疫性肝炎、胆管炎
胃腸障害
下痢、腸炎、悪心、嘔吐、腸穿孔
心血管系障害
心筋炎、血管炎
腎障害
自己免疫性糸球体腎炎、間質性腎炎
神経・筋・関節障害
自己免疫性脳炎、無菌性髄膜炎、脊髄炎、脱髄性ニューロパチー（ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性ニューロパチー）、重症筋無力症、筋炎、リウマチ性多発筋痛症、関節炎
内分泌障害
眼障害
ぶどう膜炎、結膜炎、上強膜炎
その他
血小板減少、血友病A、無顆粒球症、溶血性貧血、血球貪食症候群、サイトカイン放出症候群（CRS）、インフュージョンリアクション
- irAEは、皮膚、消化管、肝臓、肺、内分泌器に比較的多く生じることが知られているほか、腎臓や神経、筋、眼などにも生じうることが報告されている
- irAEは理論上、全身のどこにでも生じうる
免疫の調節が崩れることで自己免疫疾患や炎症性疾患様の状態となることを考えれば、全身どこに生じても納得です。一方で、irAEを疑うためにも、irAEで障害されやすい臓器・病態、特徴的な臨床像などが分かれば、irAEを想起しやすいようにも思います。まずは、irAEの全体像として次のようなことをまずは知っておけばいいと感じます。
- 免疫チェックポイント阻害薬による副作用
- 自己免疫／自己炎症性疾患様 →皮膚、消化管、肝臓、肺、内分泌器に比較的多い
とりわけ、自己免疫疾患や炎症性疾患に似ていると考えれば、全身どこでも生じることや多発部位にもイメージが湧きそうです。
そして、今回の症例（116A35）も下垂体不全であったと想像がつきます。また、甲状腺の腫大もirAEであったとも考えれば、甲状腺の炎症（甲状腺炎）により組織が破壊されたりすることで軽度に甲状腺ホルモン（FT4）が上昇しており、フィードバックもしくは下垂体不全によってTSHは低値であったとも考えられます。副腎不全と甲状腺腫大も一つの線で繋ぐことができると思います。
問題の背景を理解していると、より問題の理解が深まり、応用がしやすくなると思います。次は、国試範囲を大きく超えて、深掘りしてみようと思います（興味がある方は読み進めてください）。
免疫チェックポイント阻害薬による免疫関連有害事象（irAE）ついてのReview Articleが、New England Journal of Medicine (NEJM)にもありました。普段、上手にReviewを見つけることができれば、日本語のガイドラインよりも、Review Articleの方がオンラインでアクセスできるので、アクセスがいいかもしれません。参考までにリンクを貼っておきます。
４．さらに深掘りする
３でirAEの基本的な概要について少し調べてみました。ここから先は、本領発揮ということで調べていきたいと思います。まずは、先ほどの続きから行きたいと思います。
4-1. 具体的なirAEの疫学: 非小細胞性肺癌×ニボルマブ
免疫チェックポイント阻害薬にも、CTLA-4阻害薬（例: イピリムマブ）、PD-1阻害薬（例: ニボルマブ）、PD-L1阻害薬（例: アテゾリズマブ）というように複数あります。適応となる腫瘍も様々です。
そこで、今回の症例（116A35）に近い状況のirAEについて、詳しい状況を仮定しつつ深掘りして具体的な有害事象の疫学をチェックしてみようと思います。肺癌といっても、組織が扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌など様々です。今回は、治療方法を考える際に用いる分類の小細胞癌と非小細胞癌の分類のうち、疫学的にも多い非小細胞癌に絞って具体的に探してみようと思います。
また、免疫チェックポイント阻害薬もPD-1阻害薬のニボルマブやペムブロリズマブ、PD-L1阻害薬のアテゾリズマブ、デュルバルマブというように様々です。ここでは、有名なニボルマブに絞って調べてみようと思います。
ということで、非小細胞肺癌（NSCLC）におけるニボルマブ投与時のirAEの具体的な発生率の載った文献を探してみました。
（出典）JAMA Oncol. 2018 Mar 1;4(3):374-378. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.2925.
Stage IIIBまたはstage IVの非小細胞肺癌（non-small cell lung cance: NSCLC）または再発性のNSCLCに対してニボルマブを用いた患者134名におけるコホート研究です。Supplementに書いてあるのですが、日本国内の大学病院ならびに市中病院におけるもので、患者さんの状況がとても似ていると思います。
有害事象（adverse events: AE）について具体的にみていきましょう。表を見て、そのまま楽しめる方は、読み飛ばしてください。
有害事象の全体像から見ていきます。何らかの有害事象を認めた割合は51%で約半分です。発症までの中間値は4.1週です。
皮膚病変（skin）を32%で認め、臓器別で最多です。約3分の1で認めるのでとても一般的と言えます。発疹（rash）を25%で認め、掻痒（pruritus）を12%で認め、白斑（vitiligo）を1%で認めています。
肺炎（pneumonitis）を4%で認めています。Grade4まで増悪する可能性も含め、チェックは必要でしょう。間質性肺炎とは書かれていませんが、ほぼ同義になってくると思います。
内分泌障害（endocrine）を8%で認めています。内分泌障害も少なくはありません。甲状腺炎／甲状腺機能低下症（thyroiditis/hypothyroidism）を7%で認め、下垂体炎（Hypophysitis）を1%で認めており、特に甲状腺の占める割合が多く、下垂体炎も今回の症例のように副腎不全へとつながる可能性もあり、注意が必要でしょう。また、発症までの中央値も4.6週であり、今回の症例の3週間後というシナリオも理解しやすいように感じます。
消化管障害（gastrointestinal）は9%で内分泌障害と同程度です。下痢／腸炎（diarrhea/colitis）を7%で認め、粘膜炎（mucositis）を2%で認めています。腸穿孔に至ってしまったような症例はなかったようですが、注意は必要だと思います。
肝胆道障害（hepatobiliary）は5%で多くはないでしょう。また、発症までの中央値が12.2週と長いことも特徴だと思います。肝炎（hepatitis）を4%で認め、胆管炎を1%で認めました。
その他は8%で認めました。倦怠感（fatigue）を5%で認め、食欲不振（appetite loss）を2%で認めています。思ったより少ないという印象を受けます。さらに、多関節炎（polyarthritis）や重症筋無力症（myasthenia gravis）を1%でしか認めないことは、驚きでした。免疫をいじっているのに…、という印象でした。
免疫チェックポイント阻害薬の種類や悪性腫瘍の種類、患者像（人種など）によって、irAEも異なってくると思います。ある程度の想像つきますが、具体的な状況になったら、PICO（PECO）を想定するまでいかなくとも、このように調べてみるのも面白いかもしれません。
この先、他のチェックポイント阻害薬での有害事象を調べてみようとも思ったのですが、この論文との出会いもあったので、次はirAEの有無と治療効果について深掘りしてみます。まだ免疫チェックポイント阻害薬のirAEについて知りたいという方は、CTLA-4阻害薬のirAEについてのSystematic Reviewとメタ解析のFree Articleも見つかりました。気になる方は、下記リンクよりご覧ください。
4-2. irAEの有無と治療効果
今まで「irAEがあった方が免疫チェックポイント阻害薬が効いている」というようなことを耳で聞いたことがありました。４－１で紹介した論文は、それをデータとして示している論文という部分にも興味を持ちました。文献のタイトル ”Association of Immune-Related Adverse Events With Nivolumab Efficacy in Non-Small-Cell Lung Cancer” からも明らかですが、実際にこの論文の結果を見てみます。
- irAEsを発症した患者（irAE発症群）の方が、irAEを発症していない患者（irAE非発症群）よりも全奏功率が有意に高く（44例中23例［52.3％］vs. 61例中17例［27.9％］, P = .02）、irAEは無増悪生存期間（PFS）（P = .04）と全生存期間（OS）（P = .01）の増加と有意に関連していることが示された。
- 無増悪生存期間（PFS）の中央値はirAE発症群の方が高く、irAE発症群 9.2ヶ月（95% CI, 4.4 to not reach [NR] ）と、irAE非発症群 4.8ヶ月（95% CI, 3.0 to 7.5）（P = .04）であった。
- 全生存期間（OS）の中央値もirAE群の方が高く、irAE発症群 NR（95% CI, 12.3 to NR）と、irAE非発症群 11.1ヶ月（95% CI, 9.6 to NR）（P = .01）であった。
- 多変量解析でもirAEは生存期間と正の相関があり、PFSのハザード比は0.525（95％CI, 0.287～0.937; P = .03）、OSは0.282（95％CI, 0.101～0.667; P = .003）であった。
（出典）JAMA Oncol. 2018 Mar 1;4(3):374-378. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.2925.
生存曲線を見れば、一目瞭然だと思います。irAEのある方が生存期間が長いですね。全生存期間（OS）がirAE発症群はNRですが、12カ月のところで60%ほどに大きく下がっているのも気になります。もう少しでirAE発症群の中央値になりそうですが、数カ月は長そうであるように推測されます。また、無増悪生存期間（PFS）もirAE群の方が長いですね。（※今回の話のテーマとは異なるため、irAEの有無を問わず上記の生存期間を延ばすために免疫チェックポイント阻害薬（医療費）がいくらかかるというような話はしませんが、医療費や日本政府の支出などに興味がある方はぜひ調べてみてください。）
もちろん、相関関係であり因果関係を示したわけではありません。しかし、免疫学で学んだことを考えれば、PD-1阻害薬の役割やT cellの機能から納得するような形でつなぐことはできると思います。
次は、少し免疫学を復習してみましょう。
4-3. PD-1とT細胞 ～免疫学を復習～
PD-1阻害薬をはじめとする免疫チェックポイント阻害薬がなぜ効くのかという部分を免疫学から少し復習してみようと思います。
・腫瘍は免疫応答を抑制する分子を保有する。ある種の腫瘍に対するＴ細胞免疫応答が、Ｔ細胞における最も明らかにされている２つの抑制経路であるCTLA-4あるいはPD-1（第14章参照）などの抑制系経路によって抑制されていることが実験的に証明されている。CTLA-4の抑制効果の理由は、強力な自然免疫が存在しなくても、すなわちB7コスティミュレーターが低水準な状態であってもAPCが腫瘍抗原を提示するからである。B7コスティミュレーターが少なくてもCTLA-4レセプターが高アフィニティを示すためCTLA-4が抑制効果を示す。T細胞の抑制性レセプターであるPD-1に結合するB7タンパク質であるPD-L1は多くの腫瘍に発現しており（第14章参照）、動物実験ではPD-L1の発現によってT細胞の抗腫瘍免疫が減弱することが示されている。APCに発現したPD-L1はおそらく腫瘍特異的なＴ細胞活性化の抑制にも関与すると考えられる。
（出典）アバスーリックマンーピレ 分子細胞免疫学 原著第7版, 2014
私の本棚に並んでいたのが少し前の書籍ですが、この書籍が発売されていた当時からこのようなことが言われています。PD-1とPD-L1、CTLA-4とも原理は似ていますが、今回はPD-1阻害薬の部分（PD-1とPD-L1）に絞って、イラストを用いて解説してみようと思います。
あくまでイメージ図ですが、T細胞〔例：細胞障害性T細胞〕は本来であれば、異物である腫瘍細胞に対して免疫を発揮します。ところが、腫瘍細胞も対策として、PD-L1を出すことでT細胞からの免疫回避をしようとします。T細胞は、PD-L1→PD-1経由のシグナルによって、T細胞の役目（異物退治）は終わったと誤認し、疲弊（exhaustion）してしまいます。
T細胞の不要な疲弊を起こさないために、PD-1阻害薬（もしくはPD-L1阻害薬）で、これらが結合してシグナルを送ることを阻害しています。これによってT細胞は元気に走り回ることができるということもできます。
すると、どうでしょうか。腫瘍に対する効果だけでなく、通常の部分でも同じようにT細胞が活発であるためにirAEが生じると考えることもできます。すると、irAEが見られる方が、腫瘍細胞に対するT細胞の攻撃も強く、免疫チェックポイント阻害薬が腫瘍に効いていると解釈することができます。
もちろん、かなり大雑把な解釈なのでしっかりと免疫学の教科書を読んで理解を深めてほしいものです。そして、理解が深まれば、逆にこのような比喩を用いた理解もできるようになると思います。
５．国試に向けて
いかがだったでしょうか。おそらく、３のように少し調べたぐらいが国試対策として現実的であると感じた人が多いと思います。一方で、３のように少し調べた程度では物事（今回はirAEについて）がただ羅列されているだけのように感じます。
余裕があったり、今までのやり方に疑問を感じるようなら、４のようにもっと実臨床に近づけてPICO（PECO）に近づけるような形で具体的に調べてみたり、基礎医学の楽しさまで味わってみたりしながら、好奇心による学習も取り入れてみたら良いと思います。
116A35を通じて、問題の理解を深めるためにぜひ知っておいてほしい部分と、さらに余力と興味があれば深掘りして見てほしい部分の一例を紹介させていただきました。
＜ぜひ調べてみてほしい部分＞
- 免疫関連有害事象（irAE）の概要
＜是非深掘りしてみてほしい部分＞
もちろん気になるところがあれば、今回のブログ記事からさらに調べることも面白いでしょう。また、他の問題で気軽にチャレンジしてほしいと思います。特に、英語が読めるとNEJMのようなしっかりとしたReview Articleから無料のものまで選択肢が広がると思います。その分野の単語は覚えることになるとは思いますが、結構簡単な英語で書かれているので、食わず嫌いするのはもったいないと思います。
このように深掘りすると、全然先に進めないという問題に直面すると思います。そういうときには、〇時間もしくは〇〇問という1日のノルマを決めて、その分は従来通り学習して、ノルマの後の余った時間にその日に解いた問題から深掘りしてみるというようなマイルールを設けるとよいと思います。
そして、入試と異なり約9割が合格する資格試験である国試に対して、丸暗記だけではなく楽しみも見出してもらえたらと思います。
本日もお読みくださりありがとうございました。
国試シリーズはこちら
今回取り上げた書籍です。今では他の書籍でもirAEについてそれなりに分かりやすく取り上げられることが増えていると思いますが、ガイドライン出版当時はirAEについての書籍も珍しく、理解する際に役立ちました。アマゾンの読者レビュー等が気になる方はチェックしてみてください。
